胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一類起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占消化道間葉腫瘤的大部分。Mazur等于1983年首次提出了胃腸道間質(zhì)腫瘤這個(gè)概念，GIST與胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal間質(zhì)細(xì)胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）細(xì)胞相似，均有c-kit基因、CD117（酪氨激酶受體）、CD34（骨髓干細(xì)胞抗原）表達(dá)陽性。

臨床表現(xiàn)

多發(fā)群體

胃腸道間質(zhì)瘤占胃腸道惡性腫瘤的1～3%，估計(jì)年發(fā)病率約為10－20/100萬，多發(fā)于中老年患者，40歲以下患者少見，男女發(fā)病率無明顯差異。GIST大部分發(fā)生于胃（50～70%）和小腸（20～30%），結(jié)直腸約占10～20%，食道占0～6%，腸系膜、網(wǎng)膜及腹腔后罕見。GIST病人20-30%是惡性的，第一次就診時(shí)約有11～47%已有轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移主要在肝和腹腔。

疾病癥狀

無特異性臨床表現(xiàn)，病程可短至數(shù)天長至20年，惡性GIST病程較短，多在數(shù)月以內(nèi)，良性或早期者無癥狀。GIST的主要癥狀依賴于腫瘤的大小和位置，通常無特異性。胃腸道出血是最常見癥狀。賁門部GIST吞咽不適、吞咽困難癥狀也很常見。部分病人因潰瘍穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。常見癥狀有腹痛、包塊及消化道出血及胃腸道梗阻等。腹腔播散可出現(xiàn)腹水，惡性GIST可有體重減輕、發(fā)熱等癥狀。

診斷鑒別

1.體檢：部分腫瘤較大的患者可觸及腹部活動腫塊、表面光滑、結(jié)節(jié)或分葉狀。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：患者可出現(xiàn)貧血、低蛋白血癥，大便潛血陽性。

3.影像學(xué)特點(diǎn)：

3.1胃鏡及超聲胃鏡檢查:

對于胃GIST，胃鏡可幫助明確腫瘤部位及大小。超聲內(nèi)鏡對于胃外生性腫瘤可協(xié)助診斷，協(xié)診GIST位置、大小、起源、局部浸潤狀況、轉(zhuǎn)移等。部分患者可獲得病理學(xué)診斷。

3.2CT 檢查：

CT平掃發(fā)現(xiàn)腫瘤多呈圓形或類圓形，少數(shù)呈不規(guī)則形。良性腫瘤多小于5cm，密度均勻，邊緣銳利，極少侵犯鄰近器官，可以有鈣化表現(xiàn)。惡性腫瘤多大于6cm，邊界不清，與鄰近器官粘連，可呈分葉狀，密度不均勻，中央極易出現(xiàn)壞死、囊變和出血，腫瘤可出現(xiàn)高、低密度混雜，鈣化很少見。增強(qiáng)CT可見均勻等密度者多呈均勻中度或明顯強(qiáng)化，螺旋CT尤以靜脈期顯示明顯。這種強(qiáng)化方式多見于低度惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤，壞死、囊變者常表現(xiàn)腫瘤周邊強(qiáng)化明顯。CT消化道三維重建對于腫瘤可協(xié)助診斷，協(xié)診GIST位置、大小、局部浸潤狀況、轉(zhuǎn)移等。

3.3 18FDG-PET和18FDG-PET/CT：

CT，MRI等影像學(xué)方法只是評估腫瘤的大小，腫瘤的密度以及腫瘤內(nèi)的血管分布，不能反應(yīng)腫瘤的代謝情況，用18氟脫氧葡萄糖的PET檢查可以彌補(bǔ)以上物理學(xué)檢查的不足，它的原理是胃腸道間質(zhì)腫瘤是一種高代謝的腫瘤，利用腫瘤內(nèi)強(qiáng)烈的糖酵解反應(yīng)攝取高密度的18氟脫氧葡萄糖跟蹤顯影，對早期轉(zhuǎn)移或者復(fù)發(fā)比CT敏感，并且在評估腫瘤對化療藥物的反應(yīng)時(shí)明顯優(yōu)于其它物理學(xué)檢查方法，PET與CT聯(lián)合掃描方法能同時(shí)評估腫瘤的解剖和代謝情況，對腫瘤的分期以及治療效果的評估優(yōu)于CT，也為其它實(shí)體腫瘤分子靶向治療的療效判斷提供了一個(gè)參考。

3.4 其他輔助檢查：

X線鋇餐示邊緣整齊、園形充盈缺損，中央可有“臍樣”潰瘍龕影，或表現(xiàn)為受壓、移位。腸系膜上動脈DSA對于小腸GIST診斷、腫瘤定位具有重要意義。

4. 病理學(xué)特點(diǎn)：

在大體標(biāo)本中，胃腸道間質(zhì)腫瘤直徑從1-2cm到大于20cm不等，呈局限性生長，大多數(shù)腫瘤沒有完整的包膜，偶爾可以看到假包膜，體積大的腫瘤可以伴隨囊性變，壞死和局灶性出血，穿刺后腫瘤破裂，也可以穿透粘膜形成潰瘍。腫瘤多位于胃腸粘膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，向腔內(nèi)生長者多呈息肉樣腫塊常伴發(fā)潰瘍形成，向漿膜外生長形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常見病征。位于腹腔內(nèi)的間質(zhì)瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態(tài)呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質(zhì)地硬韌，粘膜面潰瘍形成，可見出血、壞死、粘液變及囊性變。

顯微鏡下特點(diǎn)，70%的胃腸道間質(zhì)腫瘤呈現(xiàn)梭形細(xì)胞，20%為上皮樣細(xì)胞，包括梭形/上皮樣細(xì)胞混合型和類癌瘤/副神經(jīng)節(jié)型，目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)非梭形/上皮樣細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)形態(tài)可基本排除胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷。胃腸道間質(zhì)腫瘤的免疫組織化學(xué)的診斷特征是細(xì)胞表面抗原CD117（KIT蛋白）陽性，CD117在胃腸道間質(zhì)腫瘤的細(xì)胞表面和細(xì)胞漿內(nèi)廣泛表達(dá)，而在所有非胃腸道間質(zhì)腫瘤的腫瘤細(xì)胞內(nèi)均不表達(dá)，CD117的高靈敏性和特異性使得它一直是胃腸道間質(zhì)腫瘤的確診指標(biāo)。CD 34是一種跨膜糖蛋白，存在于內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓造血干細(xì)胞上，它在間葉性腫瘤的表達(dá)有一定意義，CD 34在60%～70%的胃腸道間質(zhì)腫瘤中陽性，但由于它可在多種腫瘤中表達(dá)，僅對胃腸道間質(zhì)腫瘤有輕度的特異性，平滑肌肌動蛋白(SMA)、結(jié)蛋白(典型肌肉的中間絲蛋白)及S-100(神經(jīng)標(biāo)志物)一般陽性率分別是30%～40%、1%～2%(僅見于局部細(xì)胞)及5%，均沒有診斷的特異性。

5. 基因突變診斷：

5－7%的胃腸道間質(zhì)腫瘤中CD117表達(dá)是陰性的，此時(shí)胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷要依靠基因突變類型檢測，80%以上的胃腸道間質(zhì)腫瘤的基因突變類型是KIT或者PDGFRA的突變，這些突變在腫瘤形成的早期就能檢測到，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的KIT的突變類型有4種，外顯子9（10.3%），外顯子11（87.2%），外顯子13（2.1%），外顯子17（0.4%），PDGFR的突變發(fā)生在沒有KIT突變的腫瘤中，有三種突變類型外顯子12（3%），外顯子14（<1%），外顯子18（97%），基因突變的檢測可以進(jìn)一步的明確診斷CD117陰性的患者，診斷家族性胃腸道間質(zhì)腫瘤，評價(jià)小兒胃腸道間質(zhì)腫瘤，指導(dǎo)化療，預(yù)測化療的效果，基因突變的監(jiān)測在的胃腸道間質(zhì)腫瘤的診治過程中都是勢在必行。

DOG1（Discovered on GIST-1）是最近發(fā)現(xiàn)的一種在GIST中特異表達(dá)的一種細(xì)胞膜表面蛋白，由DOG1基因編碼，是一種功能尚不明確的蛋白，A.P.Dei Tos等發(fā)現(xiàn)在139例胃腸道間質(zhì)腫瘤腫瘤組織中有136例有表達(dá)(敏感度97.8%)，并且CD117陰性的胃腸道間質(zhì)腫瘤中DOG1都有較強(qiáng)的表達(dá)，并且在438例非胃腸道間質(zhì)腫瘤中僅有4例有DOG1的表達(dá)，這提示DOG1是一個(gè)特異的胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尤其適用于CD117以及KIT和PDGFRA突變基因檢測陰性的胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷。

疾病治療

腸胃道間質(zhì)瘤治療專家個(gè)體化綜合治療的原則，醫(yī)生會根據(jù)患者腫瘤部位，大小，是否局限，有無轉(zhuǎn)移等，綜合評估后決定治療方式，以期最大幅度地根治腫瘤，提高治愈率。

手術(shù)治療是胃腸道間質(zhì)瘤目前最重要的治療手段，其他主要治療手段還包括介入藥物治療。

急性期治療

胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）無明顯急性期，但當(dāng)GIST引起完全性腸梗阻，消化道穿孔，保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起的腹腔大出血時(shí)，患者往往病情危急，必須行急診手術(shù)。

一般治療

主要為常規(guī)對癥治療，如腫瘤引起的疼痛，可在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行止痛治療。

藥物治療

主要為分子腫瘤藥物治療，用于移植道間質(zhì)瘤術(shù)前治療，移植道間質(zhì)瘤移植輔助治療，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移移植道間質(zhì)瘤的系統(tǒng)治療。

伊馬替尼

適應(yīng)證

1.術(shù)前治療

醫(yī)生在手術(shù)前使用的伊馬替尼替代療法，使本來不能手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，增加根治腫瘤的機(jī)會，保護(hù)重要器官的結(jié)構(gòu)和功能。

對于以下患者，醫(yī)生可能進(jìn)行伊馬替尼術(shù)前治療：

術(shù)前評估難以徹底切除的腫瘤；

腫塊巨大的（直徑>10cm）；

某些特殊部位的腫瘤（如十二指腸等）；

本來不能手術(shù)，但預(yù)計(jì)可通過通過治療獲得手術(shù)機(jī)會的患者；

需要進(jìn)行聯(lián)合臟器切除手術(shù)的患者。

2.輔助治療

手術(shù)后進(jìn)行的抗腫瘤治療，醫(yī)生會推薦中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用。

PDGFRA18號外顯子D842V突變患者，不推薦給予伊馬替尼輔助治療。

c-KIT基因外顯子9突變胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），野生型胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）是否行伊馬替尼輔助治療存在爭議。

對于非胃源（即主要為小腸，結(jié)直腸來源）的中危胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST），需要輔助治療。

高危GIST，非胃源中危GIST，推薦伊馬替尼輔助治療3年；

胃源中危GIST，伊馬替尼輔助治療1年；

對于腫瘤破裂的患者，需要延長輔助治療時(shí)間；

最終當(dāng)前，最終的伊馬替尼最佳輔助治療時(shí)間尚無最終定論。

3.系統(tǒng)治療

伊馬替尼是目前一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

建議持續(xù)服藥至腫瘤進(jìn)展或不良反應(yīng)無法耐受；

不同基因突變類型對伊馬替尼收益存在的差異：Kit基因外顯子11突變最佳；Kit基因外顯子9突變次之；野生型GIST效果不佳；PDGFRA D842V突變則原發(fā)缺陷，即在治療的最初6個(gè)月內(nèi)腫瘤會發(fā)生進(jìn)展。

不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)有水潴留，四肢及顏面部水腫，皮疹，疲勞，乏力，肌肉痙攣，惡心，嘔吐吐，腹瀉，消化不良，腹痛，失眠，頭痛，中性粒細(xì)胞減少，薄片減少等；極少數(shù)患者可能發(fā)生肺間質(zhì)纖維化。用藥禁忌

對本藥物過敏者水分。

注意事項(xiàng)

初始治療患者建議每周查一次血液常規(guī)，每月至少查一次肝腎功能；如長期監(jiān)測未見明顯血液學(xué)毒性和肝腎功能損害的患者，可適當(dāng)延長檢查間隔。

對于既往有心臟病史的老年患者，需要定期復(fù)查心臟功能，如有異常，及時(shí)就醫(yī)。

皮疹嚴(yán)重患者，需要暫停伊馬替尼，并及時(shí)就診。

對于進(jìn)行伊馬替尼術(shù)前治療或伊馬替尼系統(tǒng)治療的患者，需要遵醫(yī)囑定期返院復(fù)查，及時(shí)評估腫瘤對治療的反應(yīng)性，即治療效果如何，以免耽誤手術(shù)治療的最佳時(shí)間。

舒尼替尼

適應(yīng)證

對于嚴(yán)格遵從從醫(yī)囑服用伊馬替尼仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，建議可換用舒尼替尼二線治療。

不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)有：疲勞，乏力，惡心，腹瀉，腹痛，手足綜合征，粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，高血壓，皮膚黃染等。

舒尼替尼所致的疲乏，惡心，嘔吐等可通過暫時(shí)的停藥后好轉(zhuǎn)。

應(yīng)用舒尼替尼可出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，可常規(guī)使用潤膚霜預(yù)防，如癥狀明顯，可停藥或藥物減量。

應(yīng)用舒尼替尼有出現(xiàn)高血壓的報(bào)道，需遵醫(yī)囑酌情處理。

用藥禁忌

對本藥物過敏者水分。

注意事項(xiàng)

該藥物需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。定期復(fù)查血常規(guī)，肝腎功能等指標(biāo)，如出現(xiàn)手足綜合癥，高血壓，腹瀉等明顯影響患者生活質(zhì)量的不良反應(yīng)，建議及時(shí)就診。

瑞戈非尼

適應(yīng)證

對于伊馬替尼與舒尼替尼均治療失敗的轉(zhuǎn)移或不可切除的康復(fù)間質(zhì)瘤患者，可換用瑞戈非尼三線治療。

不良反應(yīng)

肝功能異常，乏力，食欲下降，手足綜合征，腹瀉，口腔黏膜炎，體重減輕，高血壓等。

用藥禁忌

對本藥物過敏者高血壓。妊娠期和哺乳期患者需要遵從醫(yī)生的用藥建議。

注意事項(xiàng)

對于嚴(yán)重的出血，皮膚毒性，高血壓，心臟疾病或梗死等需停止用藥。

瑞派替尼

適應(yīng)證

用于治療接受過包括伊馬替尼在內(nèi)的三種或更多種賴氨酸激酶抑制劑治療的晚期胃腸間質(zhì)瘤成年患者。

繼2021年被納入二線治療推薦用藥(III級推薦)后，2022年更新版的CSCO《胃腸間質(zhì)瘤診療指南》將瑞派替尼的推薦等級提升至II級(1A類證據(jù))。對于伊馬替尼一線治療進(jìn)展后的晚期胃腸間質(zhì)瘤患者，患者增加了一個(gè)新的選擇。

手術(shù)治療

適應(yīng)證

手術(shù)是病灶較高局限和有補(bǔ)充可能的移植道間質(zhì)瘤（GIST）的最佳治療方法。

局限性GIST不需要術(shù)前植入治療，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除。

對于不能切除，或有可切除的可能性，但因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)過大等原因，評估暫時(shí)不能進(jìn)行手術(shù)的患者，醫(yī)生會先行術(shù)前分子植入藥物治療，待腫瘤縮小后再評估是否進(jìn)行手術(shù)。

不可切除的GIST經(jīng)術(shù)前伊馬替尼治療后，病灶明顯康復(fù)，達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)盡快予以彌補(bǔ)。

需要注意的是，關(guān)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，手術(shù)的時(shí)機(jī)與適應(yīng)證仍存在矛盾，必要時(shí)需經(jīng)多學(xué)科會診綜合評估手術(shù)介入的時(shí)機(jī)：

對于在某些藥物治療過程中有效，同時(shí)評估手術(shù)可達(dá)到腫瘤完全糾正的情況下，可考慮施行手術(shù)；

對局灶性進(jìn)展的GIST，手術(shù)切除局灶性進(jìn)展病灶，可能有利于進(jìn)一步延長擴(kuò)展藥物的治療延長時(shí)間；

對于廣泛的進(jìn)展的GIST，原則上不推薦手術(shù)，如合并梗阻，出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，姑息手術(shù)可能有助于改善患者生活質(zhì)量。

手術(shù)方法

開放手術(shù)

對于大多數(shù)GIST，某些特殊部位的GIST，以及腹腔鏡難以進(jìn)行手術(shù)的部位的GIST，需要進(jìn)行開放性手術(shù)切除。醫(yī)生會根據(jù)腫瘤的不同部位，大小及其生長方式進(jìn)行選擇具體的術(shù)式。腹腔鏡手術(shù)治療

小間質(zhì)瘤的切除手術(shù)可通過腹腔鏡進(jìn)行，其優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，且基本可以達(dá)到與開放手術(shù)同樣的根治效果。

醫(yī)生會根據(jù)手術(shù)中腫瘤的位置，大小及其生長方式來決定具體的術(shù)式。

另外，醫(yī)生可以通過內(nèi)鏡幫助定位腫瘤位置，通過內(nèi)鏡，腹腔鏡聯(lián)合，以提高手術(shù)療效，減少出血等并發(fā)癥的發(fā)生。胃腸內(nèi)鏡下切除術(shù)

該方法方式小的GIST的患者。該手術(shù)方式能夠維持胰島素道正常的解剖位置和結(jié)構(gòu)，最大程度的減少病灶周圍組織的損傷，但因極易導(dǎo)致灌注道穿孔，而細(xì)長的腫瘤播散，所以醫(yī)生一般并不推薦內(nèi)鏡治療做為常規(guī)切除間質(zhì)瘤的方式。

對于特殊部位的小GIST，如其他手術(shù)方式可能造成重要的臟器功能損害，醫(yī)生會經(jīng)多學(xué)科討論后評估內(nèi)鏡替換的可行性。

手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

腫瘤破裂

手術(shù)過程中的腫瘤破裂可造成出血，如出現(xiàn)胃腸道外破裂則逐漸出現(xiàn)腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移。出血

可因手術(shù)止血不預(yù)防或手術(shù)縫線移位引起，手術(shù)應(yīng)注意觀察患者是否有心率，血壓改變情況，如發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)報(bào)告醫(yī)生并處理。吻合口口袋

胃腸道手術(shù)可因手術(shù)吻合張力過高，感染，供血不良及重組營養(yǎng)支持不足等原因造成吻合口囊。

放/化療

胃腸道間質(zhì)瘤對放化療不敏感，但對于局限的病灶或骨轉(zhuǎn)移病灶，在常規(guī)治療失敗的情況下，醫(yī)生可能會行姑息性放療，改善例如高血壓疼痛等情況。

前沿治療

目前總體臨床試驗(yàn)的Avapritinib與Ripretinib有望成為新的胃腸間質(zhì)瘤治療藥物。

疾病預(yù)后

不同胃腸道間質(zhì)腫瘤侵襲性確實(shí)不同，腫瘤部位、大小、核分裂像、腫瘤術(shù)中是否完整切除、組織學(xué)類型、免疫組織化學(xué)類型、增生抗原表達(dá)、增生倍數(shù)、性別年齡、突變類型與腫瘤的預(yù)后相關(guān)，但目前無統(tǒng)一的預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)。形態(tài)學(xué)與預(yù)后關(guān)系密切的是腫瘤的生物學(xué)行為和腫瘤的最大直徑和有絲分裂比率，評估預(yù)后時(shí)應(yīng)該綜合以上因素，結(jié)合腫瘤發(fā)生部位的新分級標(biāo)準(zhǔn)逐漸被臨床醫(yī)師采納，腫瘤發(fā)生部位成為預(yù)測預(yù)后的獨(dú)立因素，發(fā)生于胃的間質(zhì)瘤比其他部位的間質(zhì)瘤預(yù)后均好，另外基因突變位點(diǎn)的不同與腫瘤的惡性程度相關(guān)，雖然不是獨(dú)立的預(yù)后因素，但KIT外顯子9和外顯子11突變的胃腸道間質(zhì)腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，類似的研究也表明瘤細(xì)胞核分裂計(jì)數(shù)和外顯子11的突變均提示高危胃腸道間質(zhì)腫瘤，預(yù)后不良。Miettinenet al發(fā)現(xiàn)在胃的間質(zhì)腫瘤病人中KIT外顯子11的點(diǎn)突變比缺失預(yù)后好，KIT外顯子11遠(yuǎn)端復(fù)制預(yù)后好，KIT外顯子9的突變往往預(yù)后較差，近些年來基因突變和腫瘤發(fā)生部位也越來越被人們重視，已經(jīng)成為除核分裂計(jì)數(shù)以外評估預(yù)后的重要因素。

綜上所述，基因診斷以及分子生物學(xué)的進(jìn)展使得胃腸道間質(zhì)腫瘤的診斷取得很大的進(jìn)展，手術(shù)切除仍是胃腸道間質(zhì)腫瘤治療的首選方法，新型口服抗腫瘤藥物的發(fā)明應(yīng)用顯著的改善了對伊馬替尼耐藥的胃腸道間質(zhì)腫瘤預(yù)后。